(公元265年～公元419年)

    晋武帝咸宁三年(277年)
    徙扶风王司马亮(司马懿第四子)为汝南王，都督豫州诸军事。亮回归封国不久，旋入朝为太宰，与卫瓘共掌朝政。
    晋惠帝永熙元年(290年)
    比阳、舞阴春旱，九月大水，十月淫雨。
    晋惠帝永平元年(291年)
    六月，皇后贾南风矫诏使楚王司马玮杀汝南主司马亮及卫瓘等。接着，贾后又伪造诏书，以擅杀大臣之罪捕杀司马玮。于是，贾后专擅朝政，并委任亲党。“八王之乱”由此开始。
    晋惠帝元康八年(298年)
    九月，豫州发生大水灾。
    晋惠帝永兴元年(304年)
    析汝阴置新蔡郡，辖鮦阳、新蔡、固始(今安徽临泉)、苞信4县，治鮦阳(在今新蔡县境)。
    晋怀帝永嘉五年(311年)
    永嘉元年二月，魏郡人汲桑、上党武乡羯人石勒聚众起义反晋。遭到东海王司马越镇压。汲桑被杀，石勒投奔匈奴人、汉王刘渊，渊以其为辅汉将军、平晋王。本年十一月，石勒引兵掠豫州，临江而还，经江夏，北攻新蔡，杀新蔡王司马确于南顿(今河南项城县西南)。
    汝南王司马祐为避石勒侵扰，放弃封地，率部族渡江南徙。
    晋怀帝永嘉六年(312年)
    二月，石勒屯兵葛陂(今新蔡县西北)，筑垒修舍，课农造舟，准备南攻建业(今南京市)，适霖雨三个月不止，军中饥疫，死者大半。六月，用张宾策，引兵北上进据襄国(今河北邢台)，以此为基地图谋霸业。
    晋怀帝永嘉七年(313年)
    早先，范阳道人祖逖为避战乱，率亲党数百家南下，渡江后居京口(今江苏镇江市)。逊欲恢复中原，向琅琊王司马睿请求北伐。睿以逖为奋威将军、豫州刺史，但不给兵卒装备，令其自行召募。本年八月，逖率部曲开始渡江北伐，迅速收复豫州。命其侄、汝南太守祖济督修悬瓠新垒(今汝南县城)。逖边屯田生产，边作战，军纪严明，秋毫无犯，深得民众拥戴，屡败石勒军，不几年便收复黄河以南的广大地区。大兴四年(322年)九月，逖病死于军中。豫州人民闻讯后如丧考妣，纷纷立祠纪念他。
    东晋明帝太宁三年(325年)
    五月，后赵将领石生屯洛阳，攻掠河南，晋州、郡兵屡败，便依附前赵。前赵皇帝刘曜派兵援救，被后赵石虎击败。于是，晋黄河以南的司、豫、徐、兖诸州尽入于后赵。以淮水为界，后赵与东晋隔水对峙。今驻马店区境属后赵豫州。
    东晋成帝咸康二年(336年)
    干宅卒。干宝字令升，新蔡人，历任山阴令、始安太守、司徒右长史、散骑常侍等职。著《晋记》20卷、《搜神记》20卷等
    东晋哀帝兴宁二年(364年)
    四月，前燕攻晋，拔许昌、汝南、陈郡，徙万余户于幽、冀二州。汝南太守朱斌，奔寿春(今安徽寿县)。自此，今驻马店区境属前燕豫州。
    东晋废帝太和五年(370年)
    十一月，前秦苻坚灭前燕，前燕诸州牧守及六夷渠帅尽降于秦。自此，今驻马店区境属前秦东豫州。
    东晋孝武帝太元八纠(383年)
    八月，前秦苻坚率90万大军经汝南、新蔡等地，大举伐晋。
    东晋孝武帝太元九年(384年)
    八月，晋太保谢安奏请乘“淝水之战”前秦倾败，出兵北伐，开拓中原。遂以谢玄为前锋都督伐秦。玄渡江北上，所到之处河南城堡皆来归附；东豫州各郡县复归东晋。   
    东晋安帝义熙十一钟(415年)
    五月，后秦姚兴引兵攻晋。晋南阳太守鲁范，新蔡王司马道赐等俱降后秦。新蔡郡、汝南郡大部归后秦。次年九月，晋太蔚刘裕率大军分五路北伐后秦，所向披靡。新蔡、汝南复归东晋。